. 서론 최근 들어 폐경기 여성에 대한 호르몬 대체요법이 의사와 환자 모두에게 긍정적인 방향으로 변하였다. 물론 최근까지도 논란의 대상이 되는 분야도 있지만 호르몬제의 투약은 점점 보편화되어 가고 있다. 이러한 변화는 폐경에 의한 여성호르몬의 혈중 농도 감소가 골다공증 및 심혈관계 질환과 같은 여러 심각한 질병과 관계가 있으며, 적절한 치료로 이런 질환을 조절하거나 예방할 수 있다는 것이 여러 연구에 의하여 증명되었기 때문이다. 특히 평균 수명의 연장으로 한국 여성은 전 인생의 약 1/3에 해당되는 기간을 폐경 후 상태로 지내게 되어 호르몬 대체요법의 장점은 매우 크다고 할 수 있다. 최근 투약 방법의 개발 및 새로운 약제의 개발로 호르몬 투약의 부작용이 줄어들기는 하였지만 여전히 이런 부작용으로 인하여 투약을 중단하는 경우가 많다1. 호르몬 대체요법은 장기적인 투여를 하여야 여러 질병에 대한 예방 효과가 있기 때문에 장기 투여를 권유하지만 실제로 몇 년 이상 장기 투여를 받는 환자의 비율은 매우 낮다. 본 병원의 클리닉에서는 투약 개시 후 일년이상 투약을 받았던 환자의 비율은 약 40%에 그쳤다2. 그러므로 호르몬 대체요법의 장점을 얻기 위하여 환자가 장기적인 투여를 받을 수 있도록 유도하는 것이 가장 중요하다 할 수 있다. 2. 환자에 대한 사전 교육 폐경기 호르몬 대체요법의 가장 큰 문제는 환자의 순응도가 매우 낮다는 점이다. 순응도가 나쁜 환자 군은 위약 투여를 꾸준히 하였던 군보다도 치료 효과가 좋지 않았다는 보고도 있다. 외국의 보고에 의하면 약 1/3의 환자는 투약 개시 후 3개월 이내에 스스로 투약을 중단하였으며, 10%미만의 환자만이 2년 이상 투약을 계속 받았다고 하였다3. 환자의 장기 투여를 유도하기 위하여 호르몬 대체요법의 장점, 단점 및 위험성을 투여 전에 충분히 이해시키는 것이 가장 중요하다. 그리하여 투여 중 어떠한 부작용이 나타나도 암에 대한 공포 없이 환자는 계속 투약을 하게 된다. 폐경기 여성에 대한 호르몬 대체요법은 급성 증상인 안면홍조, 불면증, 우울증 등과 비뇨생식기 위축으로 나타날 수 있는 증상에 치료 효과가 있음은 이미 입증되었다. 장기간의 여성호르몬 부족으로 나타날 수 있는 심혈관계 질환과 골다공증에도 예방 및 치료 효과가 있다는 것도 증명되었다. 그 외에도 최근의 연구에 의하면 mood, sleep, memory등에도 좋은 효과를 나타내며, Alzheimer"s disease의 예방 및 치료에도 좋은 효과가 있다고 보고되고 있다 (Table 1). 이처럼 여러 장점이 있음을 환자에게 투약 전에 교육을 하여 환자가 투약을 하는 목적을 확실히 알고 있으면 투약에 대한 순응도를 높일 수 있다고 판단된다. 환자가 스스로 투약을 중단하게 되는 가장 큰 원인중의 하나가 유방암에 대한 공포이다. 또 외래에서 호르몬 투여가 유방암과 어떠한 관계가 있는지 문의하는 환자도 많다. 최근까지의 여러 연구를 종합하면 10년 동안 장기적으로 호르몬 대체요법을 시행한 경우 유방암 발생에 대한 상대적 위험도는 약 1.3으로 약간 증가하는 것으로 알려져 있다5. 환자에게는 10년 정도의 투약으로는 유방암 발생에 거의 영향을 미치지 않음을 미리 주지시키면 투약에 대한 순응도를 높일 수 있다고 판단된다 (Table 2). Table 1) Functions and disease states potentially ameliorated by HRT Hot flash Urogenital atrophy Osteoporosis Coronary heart disease Duration of life (?) Sexual response Mood, sleep, memory Alzheimer"s disease source : Ref. 4 Table 2) Potential relative risks associated with ERT and PERT Clinical outcome projected relative risk ERT PERT Coronary heart disease Bone fracture Breast cancer Endometrial cancer 0.5 0.5 1.3 - 0.5 0.5 1.3 1.0 source : Ref. 6 과거에 주로 사용되었던 주기적 호르몬 대체요법은 약 12일간의 프로제스틴제제 투여 후 며칠이 지나면 소퇴성 출혈이 나타나서 이로 인한 불편함으로 투약을 중단하는 경우가 매우 흔하였기 때문에 최근에는 에스트로젠제제와 프로제스틴 제제를 매일 함께 투여하는 지속적 호르몬 대체요법을 사용하고 있다 (Table 3). 그러나 이런 지속적 투여 시에는 주기적 소퇴성 출혈은 없으나, 투약 개시 후 1년 동안에는 부정 출혈을 일으킬 수 있다. 본 저자의 연구에 의하면 premarin 1 tablet과 medroxyprogesterone acetate 1/2 tablet을 지속적으로 투여한 경우 약 63%의 환자에서 부정 출혈이 있었으며 이중 43%의 환자는 3개월 이상 출혈이 있었거나 출혈 양이 많아서 투약을 중단하거나 다른 제제로 교체하였다8. 이처럼 최근에 사용되는 지속적 투여 시에는 부정 출혈이 있을 수 있음을 환자에게 미리 주지시켜야 하며 자궁에 어떤 문제가 있어서 나타나는 출혈이 아니고 계속 투여시에는 대개 출혈은 저절로 없어진다고 투약 전에 교육을 하면 암에 대한 공포 없이 환자는 계속 투약을 하게 된다. Table 3) Methods of hormone administration Regime Estrogen Progestogen Cyclic sequential Continuous sequential Continuous combined Cyclic combined 1st-25th/month every day every day 1st-25th/month 13th-25th/month 1st-14th/month every day 1st-25th/month source : Ref. 7 환자가 흔하게 호소하는 두 번째 부작용으로 유방 동통이 있다. 이런 유방 동통은 에스트로젠과 프로제스틴제제 모두에 의해 나타날 수 있으며 대개는 2-3개월 후면 저절로 없어진다. 이런 사실을 투약 전에 미리 주지시키면 유방암에 대한 공포를 없앨 수 있다. 3. 투약 전 환자 평가 투약 전에 외래에서 환자가 호르몬 대체요법에 비적응증이 있는지, 또는 적극적인 적응증이 있는지 알아보기 위하여 과거력 청취, 문진 및 검사를 실시하여야 한다 (Table 4). Table 4) Contraindications to HRT Pregnancy Undiagnosed vaginal bleeding Acute liver disease Endometrial, breast cancer Thrombophlebitis 환자의 산과력과 최종 월경일을 반드시 물어야 하며, 최종 월경일 이후 질출혈 유무를 알아야 하고, 최종 월경 직전의 월경 양상을 물어 보는 것도 좋을 것 같다. 질출혈이 있었다면 자궁경부암 및 자궁체부암에 대한 검사를 먼저 실시하여야 한다. 질출혈이 없었다면 호르몬제 투약 전에 자궁내막생검은 필요없다. 폐경 직전에는 혈중 FSH의 증가로 인하여 월경 주기가 짧아지며, 이후 난포에서 생성하는 에스트로젠이 더욱 감소하여 배란이 되지 않는 주기가 나타나 월경이 불규칙해지다가 완전히 월경이 없어지게 된다. 부인과적 과거력을 물어 보아 최근에 산부인과에서 진찰을 받은 적이 있나 물어야 하며 자궁경부암 검사 유무 및 결과를 물어 보아야 한다. 과거에 경구용 피임약의 복용 유무 및 그에 따른 부작용 유무도 물어 보아야 한다. 과거 경구용 피임약으로 색전증이 발생하였다면 호르몬 대체요법의 비적응증이 되기 때문이다. 환자의 내과적, 외과적 과거력도 알아야 한다. 환자에게 현재 고혈압 또는 심혈관계 질환이 있다면 호르몬 대체요법의 적극적인 적응증이 되며, 갑상선 질환과 기관지 천식 등으로 인한 스테로이드 투여는 골다공증을 유발시키므로 이 또한 적응증이 된다. 당뇨병이 골다공증을 유발시킨다는 결정적인 증거는 없으나, 가장 중요한 합병증인 심혈관계 질환을 예방할 수 있으므로 적응증이 된다고 할 수 있으며 이 경우에는 경구용 여성호르몬으로 중성 지방이 쉽게 증가할 수 있으므로 투약 시 주의하여야 한다9. 간염질환이 있는 경우에는 항상 비적응증이 되는 것은 아니지만 경피적 투여를 하면서 간기능검사를 자주 시행하여야 한다10. 경구용 에스트로젠제제는 담석증의 발병 빈도를 약 2-3배정도 증가시키므로 이에 대한 과거력도 알아야 한다. 가족력상 환자 부모의 사망 원인이 가족력이 있는 질환이라면 호르몬 대체요법으로 그 질환에 대한 예방 가능성에 대하여 상담을 하는 것이 좋다. 폐경이 오는 연령은 유전학적으로 결정되는 요인이 많기 때문에 환자 어머니의 폐경 연령을 물어 보는 것도 좋을 것 같다. 안면홍조를 주소로 폐경기 클리닉을 방문하는 경우가 가장 흔하며 이 때에는 안면홍조의 양상을 물어보아야 한다. 폐경으로 인한 안면홍조는 폐경 직후 또는 폐경 전부터 나타나기 시작하여 안면을 위주로 한 상체에서 하루에 수 차례 발생하여 약 3-4분간 지속되며 식은 땀을 흘리면서 없어진다. 특히 수면 중에도 발생하여 이 때문에 잠을 깨는 경우가 흔하여 만성 피로에 시달리게 된다. 폐경에 의한 안면홍조는 다른 만성적 증상과는 달리 시간이 지나면서 발생 빈도가 점점 줄어든다. 이런 특징적인 양상과 차이가 나면 다른 질환에 의한 안면홍조를 의심하여야 한다. 병력 청취 후 신장, 체중 및 혈압을 측정하고 유방 문진과 부인과적 문진을 실시한 후 자궁 경부암검사를 한다. 환자가 골다공증의 위험성이 높다고 판단되면 골다공증으로 골절이 올 수 있는 특정한 부위인 hip, vertebrae, wrist bone에서 골밀도검사를 실시한다. 간기능검사 및 혈청 지질검사를 금식 후 실시한다. 식사 후에 실시하면 당뇨병 유무를 알 수 없으며, 중성 지방치가 높게 나오기 때문에 약제 선택에 혼선이 올 수 있다. mammography를 실시하여 유방 문진으로 발견되지 않았던 이상 소견이 있는지 확인하여야 한다. 4. 호르몬 약제의 선택 상기의 모든 검사를 확인한 후에 투약을 하여야 한다. 자궁 경부암검사에서 이상 소견이 발견되었으면 그에 따른 처치가 먼저 이루어져야 하며 부인과적 내진에서 자궁 근종이 의심되면 호르몬 대체요법의 비적응증이 되는 것은 아니지만 적은 용량의 여성호르몬 투여를 권장하고 있으며 정기적으로 질식초음파로 자궁근종 크기의 변화를 관찰하여야 한다11. 과거력 청취 및 검사에서 비적응증이 없으면 호르몬제 투약을 실시한다. 과거에는 규칙적인 질출혈을 일으키는 주기적 투여법이 사용되었지만 이러한 출혈로 환자 스스로 투약을 중단하는 경우가 많기 때문에 최근에는 premarine 0.625 mg (1 tablet)과 provera 2.5 mg (1/2 tablet)을 매일 함께 투여하는 지속적 투여법이 흔히 사용된다. 이 경우 부정출혈이 나타날 수 있음을 반드시 사전에 교육하여야 한다. 프로제스틴제제의 복용은 주로 자기 전을 권유하는데 식후 바로 복용을 하면 급속한 프로제스틴제제의 흡수로 인하여 월경전 증후군과 같은 부작용이 우려되기 때문이다12. 처음 투약시에는 한 달간의 처방을 하여 투약동안 올 수 있는 부작용을 관찰한다. 과거에 자궁적출술을 시행받은 환자는 프로제스틴제제는 필요 없으므로 여성호르몬만 투여하면 된다. 그러나 골밀도검사에서 골다공증이 매우 심한 경우, 자궁내막증의 과거력이 있는 경우, 중성 지방의 혈중 농도가 높은 경우에는 프로제스틴제제를 함께 투여하여야 한다. 처음 투약 시 올 수 있는 흔한 부작용은 질출혈과 유방 동통이다. 이에 대한 사전 교육이 잘 이루어져 있으면 환자는 계속 투약을 받게 된다. 대개의 질출혈은 검은색으로 양은 매우 적어서 팬티에 약간 묻는 정도이지만 패드가 필요한 경우도 있다. 이 경우에도 별 문제가 있는 것이 아니고 단지 불편한 것뿐이라고 안심을 시키는 것이 중요하며 초음파나 자궁내막생검 등은 필요하지 않다. 환자에 대한 충분한 설명과 이해를 구한 뒤 2개월간의 처방을 하여 질출혈 여부를 다시 관찰한다. 2개월 후에도 계속 출혈이 되거나 양이 많으면 투여 약제나 투여 방법을 교체하는 것이 바람직하다. 어떤 보고에 의하면 provera의 용량을 두 배로 증가시키면 질출혈의 빈도가 작아진다고 하였으며, 매일 지속적 투여대신 5일간의 휴약 기간을 두면 질출혈의 빈도가 작아진다는 보고도 있다13. 에스트로젠, 프로제스틴, 안드로젠 성향을 함께 갖고 있는 livial을 대신 투여하면 질출혈의 빈도는 낮아진다. 또한 예측할 수 없는 부정 출혈보다 주기적 투여법으로 교체하여 정기적인 출혈을 일으키는 것이 바람직할 수 있다. 지속적 투여로 일단 무월경이 온 후에 질출혈이 나타나면 자궁내막암에 준하여 질식초음파 및 자궁내막생검이 필요하다. 유방 동통이 계속된다면 provera 10 mg을 12-14일정도 투여하면 없어지며, 심한 경우에는 danazol 50-100 mg을 투여하거나 methyltestosterone 2.5-5 mg을 투여하기도 한다. 상기와 같은 부작용이 없으면 3개월 이상 처방을 할 수 있다. 자궁적출술로 자궁이 없는 환자에게는 6개월을 한꺼번에 처방하여도 무방하다. 5. 기타 약제들 프로제스틴제제로 provera가 가장 널리 사용되고 있지만 최근에 경구용 투여가 가능한 natural progesterone (utrogestan)이 개발되어 사용되고 있다. 부작용으로 진정 효과가 있기 때문에 주기적 투여시에는 오전에 1 capsule (100 mg), 자기전에 2 capsule을 투여하며 지속적 투여시에는 하루 1 capsule을 투여한다. 에스트로젠, 프로제스틴, 안드로젠 성향을 모두 갖고 있는 livial은 심혈관계 질환의 예방 효과는 조금 떨어지지만 질출혈의 빈도가 매우 낮고 혈중 중성지방치를 떨어뜨리는 효과가 있어서 당뇨병 등으로 중성지방이 높은 환자에 투여할 수 있다. 그러나 장기 투여에 따른 효과와 부작용 등은 아직 잘 모르고 있다. 피부를 통하여 약제를 전달하는 patch형제제는 간을 통한 부작용이 없기 때문에 간질환, 색전증의 과거력, 담석증 등이 있는 환자에게도 투여할 수 있으나 피부에 소양증을 일으킬 수 있으며, 지속적 투여 시 포함된 프로제스틴제제로 테스토스테론 유도체(norethisterone acetate)가 사용되고 있다. 골다공증이 심한 경우에는 통증이 유발되기 쉬우며 진통 소염제로 조절하는 것도 한계가 있다. salmon calcitonin nasal spray제제는 골다공증 예방 외에 진통 효과가 있는 것으로 알려져 있어 이런 경우에 환자에게 많은 도움을 줄 수 있으나 약가가 매우 높으며 골밀도검사에서T score이하의 심한 골다공증에만 의료보험 혜택을 받을 수 있어서 투약에 제한이 있다. 그 외에도 최근에 미 FDA의 승인을 받아 한국에도 시판하고 있는 약제로 alendronate(bisphosphonate제제)가 있는데, 골흡구를 억제하는 약물로 골다공증 예방에 호르몬 대체요법과 비슷한 정도의 효과가 있으나, GI trouble이 있기 때문에 투약방법이 약간 까다롭다. 또한 선택적 에스트로젠 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM)인 raloxifene도 최근에 많이 투약되고 있다. 6. 이후 환자의 감시 체계 투약을 계속하는 경우에는 반드시 감시 체계가 뒤따라야 한다. 자궁이 있는 환자는 6개월 간격으로, 자궁이 없는 환자는 1년 간격이면 충분하다. 매 방문 시 출혈 유무 및 양상과 프로제스틴제제의 부작용 등을 물어 보아야 하며, 폐경기 호르몬 대체요법에 대한 상담이 계속 이루어져야 환자의 순응도를 높일 수 있다. 투약 전에 실시하였던 검사는 매년 실시하는 것을 권유하고 있다. -------------------------------------------------------------------------------- References 1. 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